A IMPORTÂNCIA DO ZINCO NA POPULAÇÃO PEDIÁTRICA: CONCEITOS GERAIS E ALGUMAS PARTICULARIDADES


O zinco é o segundo mais importante oligoelemento essencial na homeostase e na vida humana, perdendo o topo do status para o ferro e se une a complexos de aminoácidos, peptídios, proteínas e nucleotídeos.

O íon zinco (Zn2+) é estável e atua formando duas ligações covalentes. Foi descrito como um elemento essencial em 1869 por Raulin, discípulo de Pasteur e foi reconhecido como elemento distinto em 1509. Durante a segunda guerra mundial, teve sua deficiência sugerida em pacientes chineses desnutridos e somente em 1956 relacionou-se a baixa concentração de zinco (Zn) em seres humanos com síndrome genética condicionada a aspectos gastroenterológicos e cutâneos. Em 1961 evidenciou-se um quadro de hipogonadismo e nanismo endêmico no Irã, correlacionado com sua deficiência. Por ação do Zn, uma importante metaloenzima, a proteína tioneína, proteína citosólica com função reguladora de metais essenciais a partir de fatores de transcrição Zn dependentes, forma a metalotioneína (MT), uma proteína com representatividade no papel antioxidante, reconhecida como metaloproteína ubiqua (de localização gênica no cromossomo 8 em camundongos transgênicos e no 18 em humanos) rica em cisteína, com afinidade, principalmente ao Zn e por ter papel na síntese da MT, esta passou a ser o elemento indireto da melhor consideração de concentração sérica na interpretação quantificada da zinquêmia. Enfatiza-se que o Zn2+ é um elemento intracitoplasmático, o que dificulta a interpretação de sua dosagem sérica como valor sistêmico.

Na deficiência do ferro, durante a eritropoiese o Zn incorpora-se na protoporfirina, formando a zincoprotoporferina, sendo a elevação desta um importante parâmetro para diagnóstico de anemia ferropriva com elevada sensibilidade e especificidade. A MT como inibidora da propagação de radicais livres liga-se também, de forma seletiva, a íons metálicos como ferro, cobre, mercúrio e cadmio. O Zn atua como elemento estrutural estabilizando a estrutura terciária de proteínas chamadas de “dedos de zinco” (zinc fingers), cuja expressão gênica é entendida como região determinante de elementos reguladores com derivações dos testículos embrionários e maturação de suas células germinativas conhecidas com células de Leydig. O termo “dedos de zinco” é amplamente utilizado para identificar pequenas estruturas protéicas que são estabilizados por íons de zinco, cujo aspecto dimensional lembra um dedo e nestas estruturas o Zn desempenha um papel estrutural coordenando 4 cisteínas ou histidinas envolvidas no processo de replicação e reparação, transcrição e translação, metabolismo e sinalização, proliferação celular e apoptose. O domínio do “dedo de zinco” é capaz de ligar-se a domínios de 40 a 60 aminoácidos; as proteínas deste tipo de domínio desempenham um importante papel na organização do citoesqueleto, da organogênese e da oncogênese, sendo entendidas como metaloenzimas de funções catalíticas, representando atuações conversoras da angiotensina e da anidrase carbônica, além da fosfatase alcalina, atuando na coordenação da Superóxido dismutase cobre-zinco (SOD1), fosfolipase C e Leucina aminopeptidase e ferredoxina.

Vários fatores afetam a biodisponibilidade do Zn, que primariamente em função da sua absorção e solubilidade, está fisiologicamente relacionada à necessidade do corpo, no ph gástrico. Há de ser considerada a biodisponibilidade do Zn e as interações zinco-nutrientes que competem por caminhos comuns, tais como: o componente cobre, cadmio, fitatos e interações zinco-ferro.

O Zn está envolvido em mais de 300 reações enzimáticas. Ele é indispensável para o sistema imunológico, tanto na imunidade inata quanto adquirida, sua deficiência induz a redução da atividade mitótica, atrofia tímica e linfopenia, ocupando um dos mais importantes papéis de regulação e maturação de células timodependentes e NK (natural killer), participa da síntese de reconhecimento de moléculas da histocompatibilidade, fagocitose por macrófagos e leucócitos, geração de lesão oxidativa, diminuição de granulócitos e modula a liberação de citoquinas por células mononucleares, envolvida na atividade de nucleoproteínas da expressão gênica, principalmente do RNA polimerase e da timulina (hormônio de maturação dos linfócitos T). Atua na imunidade específica que envolve a proliferação antígeno especifica de B e T.

A carência de Zn acarreta em linfopenia absoluta, com atuação específica no conjunto das interleucinas 2, que repercute na proliferação de células T pelo comprometimento tímico do cofator timulina. A deficiência de Zn causa vulnerabilidade aos compostos tóxicos, aumentando a apoptose, principalmente de tecidos de maior taxa mitótica que, obviamente, repercutem-se no processo da organogênese durante a embriogênese, podendo desempenhar um importante papel em eventos citotóxicos também durante os eventos de influências apoptóticas em oncogênese.

Biodistribuição

No corpo de um adulto existe de 2 a 3 gramas de Zn, do qual 50 a 60% estão no músculo esquelético, 25 a 30% nos ossos e apenas 4 a 5% na pele e é claro que os demais órgãos apresentam sua distribuição de Zn intracitoplasmática homogênea, sendo que no sangue 80% é intraeritrocitário, 16% está diluído no plasma e curiosamente na córnea se encontra cerca de 85% deste elemento e sua redução nesse tecido está relacionada ao aumento de risco do desenvolvimento da ceratocone e da degeneração macular.

Absorção

O Zn tem sua maior absorção no jejuno por difusão passiva, existindo mecanismos de transporte intracelulares na borda em escova das vilosidades. Sua biodisponibilidade envolve um processo ativo dependente de ATP e o transporte passivo é independente de ATP, portanto, o de maior responsabilidade é dependente da MT que regula a absorção ou liberação, aumentando a velocidade do transporte de Zn para o sangue quando este está em carência e diminuindo quando está em excesso.

O aumento da concentração do Zn no organismo determina que este permaneça ligado ao MT sendo excretado nas fezes, por descamação epitelial dos enterócitos.

A absorção do Zn depende do estado nutricional do indivíduo, além da integridade intestinal e da composição da dieta, tanto de inibidores (fitatos, fibras de baixa solubilidade do Zn, presença de cobre e cádmio) e favorecedores de absorção (glicose, lactose, proteína de soja e vinho assim como histidina, metionina, cisteína, fosfatos, ácidos orgânicos e algumas prostaglandinas) quanto de outras duas formas distintas de absorção de Zn, sendo a primeira por absorção inalatória em processos industriais como galvanizações, doença conhecida como “febre do fumo metálico” relacionando-a com a inalação do dióxido de Zn e a segunda por absorção cutânea em virtude do uso de cloreto de Zn, no intuito de promover efeito benéfico conservando a integridade da pele, reconhecendo, entretanto, vários estudos de danos por efeito tóxico cutâneo desse produto. A biossegurança do Zn, que é um metal essencial, cuja tolerância de suplementação (na condição da falta alimentar) deve ser induzida, sendo necessária e segura, visto que, os primeiros sinais de leve intoxicações são vômitos e sua DL 50 é cerca de 3.000 vezes acima da dose terapêutica.

Circulação

Liga-se cerca de 70% à albumina, 20 a 40% à α2-macroglobulina, transferrina e imunoglobulina G e são transportados pelos enterócitos pelo ciclo enteropático até o sistema hematopoiético onde a macroglobulina é um dos transportadores do fator de crescimento, também se liga fortemente ao Zn. O Zn sanguíneo corresponde de 70 a 80% intracelular, sendo a maior concentração nos leucócitos. De 30 a 40% do Zn está intranuclear e 50% no citosol que por sua vez tem responsabilidades de destaque na construção do esqueleto citoplasmático pela formação envolvida em vários fatores de transcrição, estabilizando alguns complexos hormônios receptores reguladores da tubulina e estabiliza neurotúbulos e microtúbulos, formando estruturas de microfilamentos, bem como, de microestrutura dos axônios. Devendo ser correlacionados a estruturas dos microtúbulos tanto do sistema respiratório, quanto das vilosidades do sistema digestório, enquanto que o sistema neuroendócrino do trato digestório se estende nesta perspectiva à eventualidade de doenças autoimunes que estão, de certa forma, correlacionadas à Síndrome do Intestino Irritável, Doença Inflamatória Intestinal (Colite Ulcerativa, doença de Crohn e outras mais raras como Colite Colagenosa e Colite Linfocítica) com a estrutura de suporte axônio-neuronal do trato digestório que, por sua vez, tem maior número de neurônios que o próprio sistema nervoso central e consequentemente de dependência de grandes quantidades de Zn na sua organização/regulação.

A medição do Zn pode ser realizada pela concentração plasmática, pela concentração eritrocitária, pela concentração urinária ou pela medição do Zn em outros tecidos como unha e cabelo, mas há grandes desencontros na determinação da condição ideal destas interpretações, considerando-se, por conseguinte, que a concentração da MT é a mais eficaz de todas as anteriores. Enfatizamos que o organismo humano não tem reserva de Zn dependendo do seu fornecimento regular.

Um esboço da importância de metabolização tireoidiana é expresso pela produção da tiroxina (T4), que a partir da deiodação reduz-se para tri-iodotironina (T3), a qual controla a atividade tecidual orgânica. Há uma complexa harmonização do hormônio tireoidiano com seu sistema de homeostase que é regulada por selênio e Zn.

Alterações das funções tireoidianas sistêmicas foram correlacionadas a níveis séricos reduzidos de Zn e sua suplementação melhorou os resultados funcionais.

Excreção

A excreção do Zn é primariamente pelo tubo gastrointestinal, com a contribuição combinada das secreções pancreáticas e das células da mucosa serosa intestinal.

A excreção também pode ser por via urinária, que neste caso pode ser menor do que 1 mg/dia e por outras condições, principalmente, sensíveis a mudança da homeostase, onde evidenciam-se a fome e trauma ou outras condições, que aumentem o catabolismo protéico muscular, acarretando perda do regulador do transportador de Zn, diminuindo a reabsorção por via urinária e as últimas condições das perdas de Zn claramente identificadas são as cutâneas: 1 mg/dia, sêmen 1 mg por ejaculação, parto (feto e placenta) 200 mg, menstruação 0,1 a 0,5 mg.

Calcula-se que a média de consumo Zn/dia está entre 5 e 15 mg/dia e a excreção total é de 3 a 4,6 mg/dia.

Importantes controles homeostáticos

Variações de Zn na ingestão provocam um ajuste interno na absorção e excreção.

A homeostase do Zn é mediada por mecanismos de transporte de captação de vesículas, chamadas de zincossomas intracelulares, principalmente entre neurônios e testículos, além de membranas de glândulas mamárias e de cérebro, do transporte das MTs que comportam 20 a 30% do Zn intracelular e dos mecanismos relacionados com espécies reativas de oxigênios (ROS), que estão intimamente considerados quando se discute a gênese da SOD1, que é um dos principais mecanismos que evoca os distúrbios inflamatórios metabólicos da Trissomia do 21 (síndrome de Down), visto que sua estrutura gênica é codificada no braço longo do cromossomo 21 no limite da “área crítica” 21 (q2.21).

Abordagem clínica

Estima-se que 2 bilhões de indivíduos no mundo apresentem carência de Zn.

Esta deficiência está associada a uma dieta de baixa biodisponibilidade desse elemento, principalmente por ingestão reduzida de proteína animal e dietas ricas em fitatos.

Inúmeras doenças crônicas, tais como diabetes, insuficiência renal e outras podem competir com a absorção do Zn. Há uma clara descrição de uma grave deficiência de Zn correlacionada a um quadro de expressão dermatológica e diarreia crônica de causa hereditária. A dermatite desse quadro é expressa em região periorifical e extremidades (mãos e pés), associadas à presença de diarreia crônica importante, com sintomas ornamentados com alopecia, alterações de humor, foto sensibilidade e atraso do desenvolvimento que estão intimamente relacionados, dada à eficácia da suplementação com Zn.

As manifestações clínicas de deficiência grave do Zn inclui malabsorção, nutrição parenteral sem suplemento de Zn, alcoolismo, infecções, quadros compatíveis com imunossupressões, terapêutica com penicilamina usada em doença de Willson, dermatite pustular bolhosa, atraso estatural, hipogonadismo com evidente imaturidade sexual e esquelética, distúrbios neuropsiquiátricos, suscetibilidade a infecções e distúrbios neurosensoriais. Enquanto que a carência moderada do Zn pode ser expressa através de pele áspera, anorexia, hipogonadismo em adolescentes, atraso de cicatrizações, alterações imunitárias, diminuição de massa muscular, hipogeusia (diminuição de sensibilidade gustativa), diminuição e comprometimento da acuidade visual, entendendo-se que todos os processos acima apresentam uma recuperação com resposta a suplementação de Zn muito eficaz. O Zn plasmático está entre 11 e 17,6 μ/litro (0,72 a 1,15 microgramas/ml) sendo que o melhor ponto de corte para suspeitar de sua deficiência é de 12,3 μ/litro (0,80 mcg/ml). A suplementação de Zn costuma apresentar resultado entre 2 a 5 dias após o início e o declínio poderá ocorrer em 14 dias após a suspensão do uso.

Zinco Toxicidade e Nutrição

Zn é um elemento essencial de grande segurança, sendo raríssimas intoxicações agudas por esse íon. É fundamental em toda a homeostase humana e é representado em cerca de 300 reações químicas de inúmeros sistemas, devendo ser um complemento suplementado à dieta quando houver riscos de qualquer biodisponibilidade que evoca inclusive condições de equilíbrio da microbiota humana. Os maiores grupos de risco são faixa etária pediátrica, gestantes, nutrizes, vegetarianos, alcoólicos, pessoas com doenças crônicas, diabetes, insuficiência renal crônica, insuficiência hepática, insuficiência pancreática, síndromes de má absorção, infecção, sepsis, dermatites extensas e imuno incompetentes. As recomendações de uso diário do Zn são de 11mg/dia para homens e 8mg/dia para mulheres. Durante a gestação recomenda-se 11mg/dia, na lactação 12mg/dia, para bebês 2 a 3mg/dia e para crianças 5 a 9mg/dia. O nível máximo de Zn considerado seguro para adultos é de 20mg/dia e as fontes ricas em Zn incluem ostra, peixe, carne vermelha, marisco, nozes, grão de bico e legumes, contudo fontes vegetais são menos biodisponíveis pela presença de ácido fítico (hexafosfato de inositol) que compete e se liga ao Zn formando complexos insolúveis. Todos os profissionais devem estar atentos particularmente à carência do Zn e aptos a interpretar para intervir precocemente às adequações de Zn dietético e suplementar.

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Autor:


Zan Mustacchi, MD, PhD

Pediatra – Geneticista – Tropicalista - Homeopata; Doutor e Mestre - USP; Resp. Ambulatório de Genética do Hospital Infantil Darcy Vargas; Presidente do Depto. de Genética da Soc. Brasileira de Pediatria; Diretor Clínico do CEPEC-SP Centros de Estudos e Pesquisas Clínicas de São Paulo; Coord. Resp. Curso de Especialização em Síndrome de Down (T21) Pós Graduação Lato-Sensu (CEPEC-SP/ Centro Universitário Saúde ABC FMABC).

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